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mGWAS 助力药代动力学研究!-----基迪奥合作文章

mGWAS (metabolome Genome-Wide Association Study)是将代谢组数据作为表型,与基因型数据进行关联分析的一种领先方法。由于代谢组数据对表型鉴定更为精细,因此关联分析的精度比传统GWAS分析更高。


文章题目:利用GWAS研究氯吡格雷的药代动力学
合作单位:广东省人民医院
影响因子(IF):7.268


• 研究背景与目的
氯吡格雷是一种心血管疾病药物,可以抗血小板凝集。其在体内吸收后,必须转化为活性代谢物才可以起作用。而不同个体对此药物的代谢转化能力不同,也决定了每个个体的最优用药量不同。因此,寻找中国人群影响氯吡格雷代谢的突变位点,能够为指导用药提供理论依据。

• 研究方法

• 研究结果
1. GWAS分析结果得到两个转运基因SLC14A2(rs12456693)和[ABC]A1(rs2487032)、N6AMT1(rs2254638)与抗血小板凝聚效果和血液H4浓度相关。这些候选基因与之前报道的氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19*2、其他临床因素(性别、治疗方式)一起将对药效变异的解释度提高到37.7%。
2. 在独立群体中进行第二阶段的药代动力学指标、H4浓度检测、肝代谢实验验证,和第三阶段的治疗效果临床验证,证明这些基因的变异影响氯吡格雷的药代动力学。
3. 同时发现N6AMT1(rs2254638)可提高患其他心脏疾病的风险。


图1. 药效(PRU)与氯吡格雷代谢物H4浓度的GWAS分析结果

•文章亮点
对于GWAS分析得不到显著关联位点(Bonferroni校正后)的问题,本文利用了以下四种策略来解决:

参考文献
[1] Zhong W P, Wu H, Chen J Y, et al. A genome‐wide association study identifies novel genetic loci that modify antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogrel[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2016.