连锁分析和关联分析实际上，属于正向遗传学（Forward Genetics）的范畴。就是从表型出发，找到与之相相关的基因和突变基因型。但是，反向遗传学（Revers Genetics）也是近年来常常被提起的一个概念。

所谓反向，是相对于正向遗传学而言的。反向遗传学，就是直接从基因入手，然后通过DNA重组等技术有目的地、精确定位地改造目标基因的精细结构，以确定这些变化对表型性状的直接影响，从而确定功能基因。筛查潜在有表型的基因，然后对其进行功能分析，来确定其能够影响的表型。

不用构建群体，不用进行繁琐的大规模表型鉴定，那么问题来了，选择什么基因入手呢？

图1 表型是起点还是终点？正向遗传学与方向遗传学

自然界通过亿万年的选择，已经给了我们不少候选基因。“适者生存”，这个达尔文提出的概念，我们耳熟能详。更强适应性的个体存活，这一自然规律，本质上对基因也是有效的。

当基因X拥有了某一个新的功能突变，那么它就从茫茫的“等位基因海”中分离出来，开始了奋斗之旅。如果不幸，这个突变是有害的，那么基因X就不得不接受被淘汰的命运。如果，X幸运地拥有一个对环境适应有利的突变，那么X的奋斗史就要开始了。
因为，在一开始，X在这个等位基因座属于少数派（图2第二幅）。由于X有强大的生命力，拥有这种基因型的主人不断在生存斗争中获得优势，并将这个有利的基因型传播给更多的后代。最终，基因X成为了在群体中占据主导地位的基因型（图2第三幅）。

图2 选择扫荡，拥有有利突变（星号）的个体更容易存活下来

基因X不应该该被埋没。但历史从来不会自动呈现在我们的面前，这时候考古学就呈现出了它的价值。选择压力分析，就属于生物信息分析中的“考古学”——寻找基因X的痕迹。

这样的痕迹包括：群体中基因X所在的区域出现杂合率下降；在不同亚群中，基因X所在的等位基因频率出现分化等等。

如果我们在群体的基因组信息中找了这样的痕迹，自然就可以将这些基因挑选出来。然后使用反向遗传学的方法，进一步分析基因X们到底有什么用的绝技从漫长的生存斗争中存活下来。

基因X提高了个体的抗病性？还是提高了个体的生长速度？… … 例如，对西藏人进行外显子测序表明^[1]，藏族人和汉族人在EPAS1基因的频率有78%的差异。进一步与性状的关联分析表明，西藏人携带的EPAS1基因型，可以降低血细胞浓度，从而提高个体对低氧环境的耐受性，这特性对西藏人的高原适应性有巨大贡献。

当然，要了解选择压力相关的方法和内容，可以阅读相关的综述内容，学习Tajima’s D，Fst等这些统计方法。比较经典的参考文献包括：樊龙江老师的《生物信息学札记》的第八章：遗传多态性及正向选择检测^[2]、王文老师的《DNA水平自然选择作用的检测》^[3]，另外，如果学有余力，英文综述：《Detecting NaturalSelection in Genomic Data》也值得细读。^[4]

此外，Omicshare课堂的录播视频《群体遗传与进化选择技术交流》也值得感兴趣的读者观看。

参考文献
[1] Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, et al.Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude[J]. Science,2010, 329(5987): 75-78.
[2] 樊龙江. 生物信息学札记[J]. 2010) http://ibi. zju. odu. cn/bioinplanV, 2001.
[3] 周琦, 王文. DNA 水平自然选择作用的检测[J]. 动物学研究, 2004, 25(1): 73-80.
[4] Vitti J J, Grossman S R, Sabeti P C. Detecting natural selection ingenomic data[J]. Annual review of genetics, 2013, 47: 97-120.

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