全基因组关联分析(GWAS)-基迪奥生物

全基因组关联分析（Genome-wide association study，简称GWAS）是一种在群体水平研究表型-基因型关系的研究策略。GWAS是在特定群体中检测全基因组水平数以百万计的分子标记（例如SNP标记、CNV标记）基因型信息的基础上，开展群体中个体表型与基因型的相关性分析，从而解析影响复杂性状的基因变异。随着测序价格的不断下降，全基因组重测序结合GWAS分析，快速定位控制复杂性状的功能性遗传突变，解析对应性状的遗传调控机制，已经称为一种主流的研究方式。

应用领域

1. 动植物各类数量性状的研究；

2. 人类各类表型/复杂疾病研究。

技术路线

分析内容

1.标准分析

1.1原始数据过滤

1.2数据比对

1.3SNP与indel检测

2.高级分析

2.1连锁不平衡分析

2.2群体结构分析（PCA、进化树、structure分析）

2.3多态性分析

2.4候选基因提取与突变注释

3.个性分析

3.1表型分析

3.2基因型分析

3.3GWAS分析（简单广义线性模型分析、广义线性模型分析、混合线性模型分析、K+Q线性模型分析）

样品要求/项目周期

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参考文献

[1] Lin H, Wang F, Rosato AJ, Farrer LA, Henderson DC, Zhang H. Prefrontal cortex eQTLs/mQTLs enriched in genetic variants associated with alcohol use disorder and other diseases [published online ahead of print, 2020 Jun 4]. Epigenomics. 2020;10.2217/epi-2019-0270.

[2] Loh NY, Minchin JEN, Pinnick KE, et al. RSPO3 impacts body fat distribution and regulates adipose cell biology in vitro. Nat Commun. 2020;11(1):2797. Published 2020 Jun 3.

[3] Maroteau C, Kalhan Siddiqui M, Veluchamy A, et al. Exome sequencing reveals common and rare variants in F5 associated with ACE inhibitor and ARB induced angioedema [published online ahead of print, 2020 Jun 4]. Clin Pharmacol Ther. 2020;10.1002/cpt.1927. doi:10.1002/cpt.1927.

[4] Howell AE, Robinson JW, Wootton RE, et al. Testing for causality between systematically identified risk factors and glioma: a Mendelian randomization study. BMC Cancer. 2020;20(1):508. Published 2020 Jun 3. doi:10.1186/s12885-020-06967-2

Q1: GWAS的材料最少要多少份？

A：不能一概而论。因为GWAS是统计学结果，哪怕目前只有50株材料，最后能得到一个显著位点的话，结论依然是有效的。理论上群体越大，越有能力检测到微效的QTL。因为GWAS分析的目标往往是数量性状，如果材料少于二三百株的话，可能无法检测到中低效应的QTL。

Q2: GWAS能关联多个性状，一般能关注多少个性状？

A：对于性状数量是没有限制。

Q3: 单样本测序深度与群体大小的关系，哪个对GWAS分析结果的影响更大？

A：单样本测序深度低，主要会导致基因型缺失，从而影响性状定位，而基因型缺失可通过缺失填充来弥补。而样本量少，检测到显著关联的SNP位点几率会小很多，相对风险较大。综合考虑，同样成本条件下做选择，建议增加测序样本量，适当降低单样本的测序深度。

利用GWAS研究氯吡格雷的药代动力学

合作单位：广东省人民医院

发表期刊：《Clinical Pharmacology & Therapeutics》

影响因子IF：7.268

研究背景

氯吡格雷是一种心血管疾病药物，可以抗血小板凝集。其在体内吸收后，必须转化为活性代谢物才可以起作用。而不同个体对此药物的代谢转化能力不同，也决定了每个个体的最优用药量不同。因此，寻找中国人群影响氯吡格雷代谢的突变位点，能够为指导用药提供理论依据。

研究思路

图1 文章研究思路

研究结果

1. GWAS分析结果得到两个转运基因SLC14A2(rs12456693)和[ABC]A1(rs2487032)、N6AMT1(rs2254638)与抗血小板凝聚效果和血液H4浓度相关。这些候选基因与之前报道的氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19*2、其他临床因素（性别、治疗方式）一起将对药效变异的解释度提高到37.7%。

2. 在独立群体中进行第二阶段的药代动力学指标、H4浓度检测、肝代谢实验验证，和第三阶段的治疗效果临床验证，都证明这些基因的变异影响氯吡格雷的药代动力学。

3. 同时发现N6AMT1(rs2254638)可提高患其他心脏疾病的风险。

图1 药效（PRU）与氯吡格雷代谢物H4浓度的GWAS分析结果

文章亮点

参考文献

Zhong W P, Hong W U, Chen J Y, et al. A genome-wide association study identifies novel genetic loci that modify antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogre [J]. 2016(10).